Inspiriert durch den Rucellai-Palast in Florenz, stellt dieser Palazzo das Hauptwerk Rossellinos dar. Im Innern kann man den Waffensaal, die Bibliothek mit ihren Frühdrucken und das päpstliche Schlafgemach mit einem barocken Bett besichtigen. Während die drei Fassaden zur Stadt hin sich mit ihren Pilastern und Dachgesimsen sehr ähneln, zeigt die vierte mit einem dreistöckigen Bogengang und dem hängenden Garten auf die weite Landschaft, das Orcia-Tal, hin.